Postherpetik Nevraljim Neden Geceleri Daha Kötü — ve Bu Konuda Ne Yapabilirim?

Yatmaktan keyif almayı bıraktığım anı tam olarak hatırlıyorum. Sol tarafımdaki zona döküntüsü aylar önce solmuştu — herkes en kötüsünün geride kaldığını, kabarcıkların geçtiğini, "normale dönmem" gerektiğini söyleyip duruyordu. Ama o yanma hiç geçmedi. Kaburgalarımın altında, birinin söndürmeyi unuttuğu bir kömür gibi oturuyor. Gündüz kendimi oyalayabiliyorum. Çalışıyorum, e-postalara cevap veriyorum, havadan sudan konuşuyorum ve ağrı neredeyse görmezden gelebileceğim bir arka plan gürültüsüne dönüşüyor. Sonra ev sessizleşiyor. Uzanıyorum. Ve geliyor — yavaş yavaş değil, bir düğmeye basılmış gibi. Çarşaflar zımpara kağıdı gibi geliyor. Battaniyenin ağırlığı kızgın bir ütüye dönüşüyor. Gabapentin denedim, sonra pregabalin, sonra yaklaşık iki saat işe yarayan bir lidokain bandı. Melatonin denedim, papatya çayı, beyaz gürültü makinesi ve kale gibi düzenlenmiş bir vücut yastığı. Nörologum sinir hasarının "postherpetik nevralji ile uyumlu" olduğunu ve "dozu ayarlayıp göreceğimizi" söyledi. Dermatologum cildin güzelce iyileştiğini söyledi. Kan tahlillerim olağandışı bir şey göstermedi. Herkes benden farklı bir parçaya bakıyordu ve kimse sabah 3'te uyanık yatan bütün bir insana bakmıyordu. O gece fark ettim ki: bu soruna yalnızca tek bir mercek doğrultulmuştu — ve bu, dünya karanlığa gömüldüğünde ağrının nasıl davrandığını gören mercek değildi.

Önce bilmeniz gereken iki şey

Birincisi, postherpetik nevralji vücudunuzun yeni bölgelerine yayılmaz ve altında daha kötü niyetli bir şeyin saklandığı anlamına gelmez. PHN, suçiçeği ve daha sonra zona geçirmenize neden olan aynı virüs — varisella-zoster virüsü — tarafından oluşturulan bir sinir yaralanmasının kalıcı yankısıdır. Döküntü iyileştikten sonra virüsün kendisi tipik olarak o sinirde artık aktif değildir. Geriye kalan, hasar görmüş, hassaslaşmış ve çok kolay ateşlenen bir sinirdir. Bu, zonanın hâlâ "orada" olduğunun işareti değildir ve bulaşıcı değildir. Gövdenizde yayılmaz veya diğer kolunuzdan aşağı inmez. Birçok kişi gece ağrısının hastalığın ilerlediği anlamına geldiğinden endişelenir; çoğu durumda bu, yalnızca gündüz gürültüsü azaldığında sinir sisteminin hasarlı sinirlerin yaptığını yaptığı anlamına gelir.

İkinci olarak, bazı kişiler tam tabloları birden fazla açıdan görüldüğünde gece ağrılarının değiştiğini fark eder. Herkes değil, ve dramatik biçimde de değil. Ancak gece zirve yapan ağrı nadiren yalnızca sinirle ilgilidir. Sinir artı uyku, artı stres fizyolojisi, artı sıcaklık, artı dikkat, artı yatma saatine yüklediğiniz anlamla ilgilidir. Bu katmanlar tek tek değil de birlikte incelendiğinde, bazı hastalar gecenin artık bir savaş alanı olmaktan çıktığını görür. Bu bir vaat değildir. Bir açılıştır.

Başarısız olmadınız. Sadece hep aynı mercekten görüldünüz

Bunu saat 2'de okuyorsanız, muhtemelen standart döngüyü çoktan tamamladınız. Bir doktora gittiniz. Size postherpetik nevralji teşhisi konuldu. Size gabapentin veya pregabalin, belki amitriptilin gibi bir trisiklik, belki bir lidokain bandı veya kapsaisin kremi önerildi. Belki bir sinir bloğu denediniz. Belki size "bu tür şeyler zaman alır" ve "uyku hijyeninize dikkat etmeniz gerektiği" söylendi. İstenenleri yaptınız. Ve bir süre, belki ağrı bir iki puan düştü. Sonra plato yaptı. Doz arttı. Yan etkiler geldi — baş dönmesi, zihin bulanıklığı, kilo alımı — ve ağrı tam olarak olduğu yerde kaldı.

Bu bir irade başarısızlığı değildir ve doktorunuzun başarısızlığı da değildir. Tek mercekli bir yaklaşımın öngörülebilir bir platosudur. PHN için ana akım açıklama iyi yerleşmiştir: zona sonrası, etkilenen dorsal kök gangliyonu ve periferik sinir lifleri inflamatuar ve yapısal hasar görür. Sodyum kanalları hasarlı akson boyunca anormal biçimde birikir ve spontan ektopik ateşleme üretir. Ardından santral sensitizasyon gelir — spinal ve beyin sapı nöronları hipereksitabl hale gelir, öyle ki hafif dokunuş bile (allodini) ağrıya dönüştürülür. Gece, birkaç şey bir araya gelir: beyin sapından inen inhibitör yollar uyku geçişleri sırasında daha az aktiftir, sempatik ton değişir ve gündüz duyusal girdinin yokluğu, beynin ağrı sinyaline karşı daha az "rekabeti" olduğu anlamına gelir. Bu yüzden öğlen katlanılabilir olan aynı sinir, gece yarısı dayanılmaz hissedilebilir (Baron ve ark., 2010; Johnson & Rice, 2014). Standart ilaçlar siniri ve omuriliği hedefler. Saati, yatak odasını, stres yanıtını veya karanlığın anlamını hedeflemez. Boşluk budur.

Eksik kapı: Farklı alanların birlikte bakmasını sağlamak

Ya postherpetik nevraljinizin gece daha kötü olmasının nedeni tek bir şey değil de, hiçbir zaman aynı odada bulunmamış dört şeyse? Bir nörolog sodyum kanallarına bakar. Bir TCM uygulayıcısı etkilenen kanaldan qi ve kan akışına bakar. Bir Ayurvedik hekim dosha dengesizliğine ve uyku kalitesine bakar. Bir zihin-beden klinisyeni uyarılma, dikkat ve yatma korkusuna bakar. Bunların her biri meşru bir mercektir. Hiçbiri tek başına tam değildir. Eksik kapı başka bir ilaç ya da başka bir test değil — bu perspektiflerin aynı vakayı bağımsız olarak inceleyip sonra birbirlerini hakem değerlendirmesinden geçirdiği bir formattır. Rebirthealth tam da bunun için kuruldu.

Dört alan. Her biri size aslında nasıl bakıyor

Modern tıp

Size bakan modern tıp insanı, hasarlı bir sinire ve hassaslaşmış bir merkezi sinir sistemine bakıyor — ve bu devrelerin hangi kısmının gece artışını tetiklediğini soruyor.

Peşine düşecekleri: ayrıntılı bir ağrı öyküsü (yanma, batma, elektriklenme, allodini), dermatomal dağılım, gece ağrısının zamanlaması ve niteliği, mevcut ilaçlar ve yan etkileri, uyku mimarisi ve nöropatik ağrıyı artıran depresyon, anksiyete ve uyku apnesi taraması. Diğer nöropatileri dışlamak için B12 vitamini, tiroid fonksiyonu ve glukoz kontrolü yapabilirler. Gabapentinoidleri, trisiklikleri, SNRI'ları, topikal lidokain veya kapsaisini ve dirençli vakalarda sinir bloklarını veya spinal kord stimülasyonunu değerlendireceklerdir.

Ayarlama yönü, en düşük etkili dozla ektopik sinir ateşlemesini ve merkezi hassaslaşmayı azaltmak, uyku ve ruh halini ayrı sorunlar olarak değil, ağrı devresinin bir parçası olarak ele almaktır.

Kanıt: Gabapentin ve pregabalin PHN'de en güçlü kanıta sahiptir; %50 ağrı rahatlaması için ihtiyaç duyulan tedavi sayısı değerleri yaklaşık 4–8'dir; trisiklikler ve lidokain bantları da randomize çalışma desteğine sahiptir (Finnerup ve ark., 2015). Belirtmek gerekir ki, en iyi performans gösteren ilaç bile hastaların önemli bir kısmını %50'nin altında rahatlamayla bırakır ve yan etkiler — sedasyon, baş dönmesi, bilişsel bulanıklık — özellikle yaşlı yetişkinlerde yaygındır.

Geleneksel Çin Tıbbı

Size bakan Geleneksel Çin Tıbbı uzmanı, ağrının niteliğine, zamanlamasına ve zona'nın ortaya çıktığı kanaldan qi ve kan akışına bakıyor — ve neden gecenin, bir yin zamanı olarak, bunu ağırlaştırdığını soruyor.

İzleyecekleri yol: dil ve nabız teşhisi, tam dermatomal yol (genellikle karaciğer/safra kesesi veya dalak/mide kanalı), ağrının sabit ve saplanıcı mı (kan durgunluğu) yoksa yanıcı ve hareketli mi (ısı veya rüzgar) olduğu, uyku kalitesi, bağırsak alışkanlıkları ve duygusal stres. Muhtemelen etkilenen kanal boyunca akupunktur, Xue Fu Zhu Yu Tang (kan durgunluğu için) veya Long Dan Xie Gan Tang (karaciğer-safra kesesi nem-ısısı için) gibi bitkisel formüller ve muhtemelen kupa veya moksa uygulamasını düşüneceklerdir.

Ayarlama yönü, hasarlı kanaldan qi ve kanı hareket ettirmek, kalan ısıyı veya rüzgarı temizlemek ve uykunun mümkün olması için shen'i sakinleştirmektir.

Kanıt: Postherpetik nevralji için akupunktur üzerine 2019 sistematik derleme ve meta-analiz, birkaç küçük denemede akupunkturun tek başına geleneksel ilaç tedavisinden daha fazla ağrı azalmasıyla ilişkili olduğunu buldu, ancak yazarlar yüksek heterojenlik ve yanlılık riski olduğunu belirttiler (Wang ve ark., 2019). PHN için çoğu TCM denemesinin küçük, kör olmayan ve tek bir ülkede yürütüldüğü unutulmamalıdır, bu nedenle kanıt umut verici ancak kesin değildir; akupunktur lisanslı bir uygulayıcı tarafından yapıldığında genellikle güvenlidir.

Ayurveda

Size bakan Ayurveda uzmanı, yapınıza (prakriti), ağrının doğasına (vata tipi: saplanıcı, göç eden, gece daha kötü; pitta tipi: yanıcı, iltihaplı) ve agni (sindirim ateşi) ile ojas (canlılık) durumunuza bakıyor — ve zona döneminin rezervlerinizi nasıl tükettiğini soruyor.

İzleyecekleri yol: nabız okuma, dil muayenesi, uyku ve rüya düzenleri, diyet ve sindirim, stres geçmişi ve semptomların öğünlere ve mevsimlere göre zamanlaması. Vata'yı yatıştıran diyetler (sıcak, yağlı, topraklayıcı gıdalar), sinir dayanıklılığı için Ashwagandha (Withania somnifera), uyku ve anksiyete için Brahmi (Bacopa monnieri) gibi bitkisel preparatlar ve etkilenen bölgeye sıcak susam yağı gibi harici uygulamalar önerebilirler. Bazı durumlarda Panchakarma detoksifikasyonu düşünülebilir.

Ayarlamanın yönü, alevlenmiş vatayı yatıştırmak, sinir sistemini beslemek ve uykuyu rutin, sıcaklık ve bitkisel destek yoluyla yeniden sağlamaktır.

Kanıt: Küçük klinik çalışmalar ve gözlemsel araştırmalar, Ashwagandha'nın stresi azaltabileceğini ve uyku kalitesini iyileştirebileceğini düşündürmekte ve Bacopa anksiyete ve biliş için araştırılmıştır (Pratte ve ark., 2014; Choudhary ve ark., 2017). Özellikle postherpetik nevralji için Ayurvedik protokollere ilişkin büyük randomize kontrollü çalışmaların bulunmadığı belirtilmelidir; kanıt gelenekseldir ve ilgili durumlardan ekstrapole edilmiştir ve bazı bitkiler ilaçlarla etkileşime girebilir, bu nedenle profesyonel rehberlik esastır.

Zihin-beden / Stres fizyolojisi

Size bakan zihin-beden ve stres fizyolojisi perspektifinden kişi, yatma vakti, uyarılma ve ağrı arasındaki koşullanmış döngüye — ve sinir sisteminin gecenin tehlike anlamına geldiğini nasıl öğrendiğine — bakmaktadır.

İzleyecekleri yol: uyku günlüğü, kronotip, uyku öncesi uyarılma, ağrı hakkında felaketleştirici düşünme, dikkatin rolü (gündüz dikkat dağıtma ile gece amplifikasyonu), kalp hızı değişkenliği ve travma veya kronik stres öyküsü. Diyafragmatik solunum, progresif kas gevşetme, beden taraması, gece ağrısının bilişsel yeniden çerçevelendirilmesi ve uyku kısıtlama veya uyaran kontrol terapisi gibi teknikleri öğreteceklerdir.

Ayarlamanın yönü, sempatik uyarılmayı aşağı düzenlemek, yatağı ağrı beklentisinden ayırmak ve ağrı eşiğini modüle eden doğal uyku mimarisini yeniden sağlamaktır.

Kanıt: İnsomnia için bilişsel davranışçı terapi (CBT-I) kronik insomnide ilk basamak tedavidir ve kronik ağrı popülasyonlarında uykuyu iyileştirdiği gösterilmiştir; gevşeme ve farkındalık temelli müdahaleler, ağrı şiddetinde mütevazı azalmalar ve ağrıyla baş etmede iyileşme ile ilişkilendirilmektedir (Veehof ve ark., 2016; Tang ve ark., 2015). Zihin-beden yaklaşımlarının sinir hasarını geri döndürmediği ve tıbbi yönetimin yerini almadığı belirtilmelidir; rolleri, gece ağrısını dayanılmaz hissettiren amplifikasyonu azaltmaktır.

Üç geçiş

Dört çift göz hiçbir zaman aynı anda aynı kişiye bakmamıştır.

Nörolog, akupunkturcu, Ayurvedik hekim ve zihin-beden klinisyeni her biri bir parça görmüştür — ama asla bütün geceyi değil.

Açılmamış kapı, henüz size bakmamış olan kapı olabilir.

Bir bakışta dört sistem

Boyut	Modern Tıp	Geleneksel Çin Tıbbı	Ayurveda	Zihin-Beden / Stres Fizyolojisi
Neye bakarlar	Sinir hasarı, sodyum kanalları, santral sensitizasyon	Qi ve kan akışı, kanal patolojisi, shen	Prakriti, vata/pitta dengesizliği, agni, ojas	Uyarılma, dikkat, koşullanmış uyku-ağrı döngüsü
Temel soru	Hangi ilaç veya prosedür ektopik ateşlemeyi azaltır?	Akış nerede tıkanmış ve neden gece daha kötü?	Hangi dengesizlik ağrıyı ve uykusuzluğu sürdürüyor?	Sinir sistemi yatma vakti hakkında ne öğrenmiş?
Ayar yönü	Anormal sinir sinyallerini baskıla, MSS'yi sakinleştir	Qi ve kanı hareket ettir, ısıyı temizle, shen'i sakinleştir	Vata'yı yatıştır, sinirleri besle, rutini yeniden kur	Sempatik tonu aşağı düzenle, uykuyu yeniden eğit
Kanıt düzeyi	Birkaç ilaç için güçlü RKÇ kanıtı	Küçük çalışmalar, karışık kalite, geleneksel kullanım	Geleneksel ve gözlemsel, sınırlı RKÇ'ler	Uyku ve ağrıyla baş etme için orta düzey kanıt
En iyi şu şekilde	Birinci basamak tıbbi yönetim	Ek tedavi, özellikle uyku ve ağrı kalitesi için	Ek tedavi, yapısal ve bitkisel destek	Ek tedavi, gece amplifikasyonunu hedefleyen

Önemli: Bu bilgiler mevcut tıbbi bakımınızı tamamlar ve yerini almaz. Doktorunuzla konuşmadan herhangi bir ilacı bırakmayın veya değiştirmeyin. Gabapentinoidler, trisiklikler veya postherpetik nevralji için herhangi bir reçeteli ilaç kullanıyorsanız, herhangi bir yeni yaklaşım etkileşimlerden veya yoksunluk etkilerinden kaçınmak için reçeteyi yazan hekimle görüşülmelidir.

Sıkça Sorulan Sorular

Postherpetik nevralji neden geceleri kötüleşir?

Geceleyin birkaç faktör bir araya gelir. Beyin sapından inen ağrı-inhibitör yolları, uyuşukluk ve uyku geçişleri sırasında daha az aktiftir. Gündüz duyusal girdisi — gürültü, hareket, konuşma — ağrı sinyaliyle yarışır ve onu kısmen maskeler. Ortam sessizleştiğinde, beynin ilgilenecek daha az şeyi olur, böylece ağrı farkındalığınızın daha fazlasını kaplar. Sempatik sinir sistemi aktivitesi de değişir ve bazı kişiler için yatak takımlarının sıcaklığı veya çarşafların allodinik cilt üzerindeki basıncı doğrudan bir tetikleyici ekler (Baron ve ark., 2010).

Gece PHN ağrısı zona hastalığının geri döndüğünün bir işareti midir?

Hayır. Döküntü iyileştikten sonra, varicella-zoster virüsü tipik olarak o sinirde artık aktif değildir. Postherpetik nevralji, aktif bir enfeksiyonun değil, geride kalan sinir hasarının sonucudur. Tekrarlayan bir zona atağı genellikle yeni bir döküntü, yeni kabarcıklar ve sıklıkla farklı bir dağılım getirir. Yeni bir döküntü veya yeni kabarcıklar fark ederseniz doktorunuza başvurun, ancak tek başına gece ağrısı nüksün bir işareti değildir.

Uykuya yardımcı olmak için ilacımı farklı bir saatte alabilir miyim?

Muhtemelen. PHN için kullanılan bazı ilaçlar, örneğin gabapentin ve pregabalin, sedasyona neden olabildikleri için bazen daha büyük bir kısmı gece verilecek şekilde dozlanır. Amitriptilin gibi trisiklikler de aynı nedenle sıklıkla yatmadan önce alınır. Ancak, reçete eden hekiminizin yönlendirmesi olmadan zamanlamayı veya dozu değiştirmek, gündüz yetersiz kapsamaya veya yan etkilerin artmasına yol açabilir. Mevcut tedavi planınızın uykuyu destekleyecek şekilde zamanlanıp zamanlanamayacağını doktorunuza sorun.

Uyku hapları PHN gece ağrısına yardımcı olur mu?

Uykuya dalmanıza yardımcı olabilirler, ancak altta yatan nöropatik ağrıyı tedavi etmezler ve bazıları — özellikle benzodiazepinler ve belirli antihistaminikler — uyku mimarisini bozabilir veya ertesi gün zihin bulanıklığına neden olabilir. Sedatif-hipnotikler ayrıca bağımlılık riski taşır. Uykusuzluk PHN deneyiminizin önemli bir parçasıysa, uykusuzluk için bilişsel davranışçı terapi (CBT-I) birinci basamak olarak kabul edilir ve ilaçtan daha iyi bir uzun vadeli güvenlik profiline sahiptir (Veehof ve ark., 2016).

Akupunktur postherpetik nevralji için etkili midir?

Bazı küçük çalışmalar akupunkturun PHN ağrı şiddetini azaltabileceğini, özellikle ilaçla birlikte kullanıldığında etkili olabileceğini düşündürmektedir, ancak kanıtlar küçük örneklem büyüklükleri, körleme eksikliği ve heterojenlik nedeniyle sınırlıdır (Wang ve ark., 2019). Lisanslı bir uygulayıcı tarafından yapıldığında genellikle güvenlidir. Denerseniz, nörologunuzu bilgilendirin ve reçete edilen ilacınızı bırakmayın.

Diyet veya bitkiler gerçekten sinir ağrısına yardımcı olabilir mi?

Herhangi bir spesifik diyet veya bitkinin PHN'yi geri döndürdüğüne dair güçlü bir kanıt yoktur. Bazı küçük çalışmalar Ashwagandha'nın uykuyu ve stres dayanıklılığını iyileştirebileceğini düşündürmektedir ve Ayurveda ile TCM gelenekleri sinir desteği için bitkiler kullanır, ancak bunlar en iyi ihtimalle yardımcıdır (Choudhary ve ark., 2017; Pratte ve ark., 2014). Bitkiler reçeteli ilaçlarla etkileşime girebilir, bu nedenle her zaman doktorunuzla veya eczacınızla görüşün.

Postherpetik nevraljim hiç geçecek mi?

Bazı kişiler aylar veya yıllar içinde iyileşir, özellikle ağrı erken ve agresif şekilde tedavi edilirse. Diğerleri uzun vadede bir dereceye kadar ağrı yaşamaya devam eder. Başlangıç yaşı, ilk zona atağının şiddeti ve tedavinin ne kadar hızlı başladığı seyri etkiler. Garantili bir zaman çizelgesi yoktur ve herkes için işe yarayan tek bir yaklaşım yoktur. Amaç genellikle ağrıyı, uyku ve günlük yaşamın yeniden mümkün olacağı kadar azaltmaktır.

Bundan sonra ne yapmalı

Sadece ağrıyı değil, etrafındaki geceyi de belgeleyerek başlayın.

1. İki haftalık bir uyku ve ağrı günlüğü tutun. Ağrının ne zaman arttığını, ne yaptığınızı, oda sıcaklığını, ne yediğinizi, o günkü stres seviyenizi ve uykuya dalmanızın ne kadar sürdüğünü not edin. Bu, herhangi bir hekime anlık bir görüntü yerine bir harita sunar.

2. Bu günlüğü mevcut doktorunuza götürün ve iki spesifik soru sorun: ilaç zamanlamanızın uykuyu destekleyecek şekilde ayarlanıp ayarlanamayacağı ve bir ağrı uzmanına veya CBT-I programına yönlendirilmenin uygun olup olmadığı.

3. Spesifik durumunuza birden fazla mercekten bakılmasına izin verin. Gece daha kötü olan postherpetik nevralji nadiren tek mercekli bir sorundur ve uyku, stres ve yapısal kalıpları anlayan alanlar durumunuzu nöroloğunuzla birlikte hiç incelememiştir. Durumunuzu Rebirthealth adresinde paylaşabilir ve modern tıp, TCM, Ayurveda ve zihin-beden fizyolojisi danışmanlarından bağımsız olarak — ve birbirlerinin önerilerini — incelemelerini isteyebilirsiniz, böylece sadece sinir değil, tüm gece nihayet görülür.

Önemli: Bu makale, anlayışınızı genişletmeyi ve daha iyi sorular sormanıza yardımcı olmayı amaçlamaktadır. Profesyonel tıbbi bakımın yerini almaz. Tedavinizde değişiklik yapmadan önce her zaman doktorunuza danışın ve yeni güçsüzlük, mesane veya bağırsak kontrol kaybı ya da yeni bir döküntü yaşarsanız derhal tıbbi yardım alın.

Kaynaklar

1. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol. 2010;9(8):807-819.

2. Johnson RW, Rice AS. Clinical practice: postherpetic neuralgia. N Engl J Med. 2014;371(16):1526-1533.

3. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-173.

4. Wang Y, Li W, Peng W, Zhou J, Liu Z. Acupuncture for postherpetic neuralgia: a systematic review and meta-analysis. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):285.

5. Pratte MA, Nanavati KB, Young V, Morley CP. An alternative treatment for anxiety: a systematic review of human trial results reported for the Ayurvedic herb Ashwagandha (Withania somnifera). J Altern Complement Med. 2014;20(12):901-908.

6. Choudhary D, Bhattacharyya S, Bose S. Efficacy and safety of Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) root extract in improving memory and cognitive functions. J Diet Suppl. 2017;14(6):599-612.

7. Veehof MM, Trompetter HR, Bohlmeijer ET, Schreurs KM. Acceptance- and mindfulness-based interventions for the treatment of chronic pain: a meta-analytic review. Cogn Behav Ther. 2016;45(1):5-31.

8. Tang YY, Hölzel BK, Posner MI. The neuroscience of mindfulness meditation. Nat Rev Neurosci. 2015;16(4):213-225.