Kan Testlerim Normalse Tiroid Nodülüm İçin Gerçekten Biyopsiye İhtiyacım Var mı?

Endokrinologun "biyopsi" kelimesini söylediği anı hâlâ tam olarak hatırlıyorum. Aramızdaki ekranda tahlillerime göz atarken bunu hafifçe, neredeyse gelişigüzel bir şekilde söyledi. TSH'ım 1.8'di. Serbest T4'üm mükemmeldi. Tiroid antikorlarım negatifti. Her şeyi doğru yapmıştım — birinci basamak doktorumun vermemi istediği kiloyu vermiştim, kafeini azaltmıştım, hatta bir arkadaşımın kefil olduğu selenyumu almaya bile başlamıştım. Yine de ultrason raporunda oradaydı: sağ lobda 1,4 santimetrelik bir nodül, hipoekoik, radyologun "punktat ekojenik odaklar" dediği şeyle birlikte. Bu kelimelerin ne anlama geldiğini bilmiyordum. Tek bildiğim kan testlerimin normal olduğuydu ve bunu hiçbir şeyin yanlış olmadığının kanıtı olarak görmüştüm. Şimdi bir yabancı bana boynuma iğne sokmak istediğini söylüyordu. Ona nedenini sordum. Kan testlerinin bunu bize söylemediğini söyledi. Nodülün orada ne yaptığını sordum. Çoğunun öylece var olduğunu söyledi. Altı ay beklersem ne olacağını sordum. Bunu önermediğimizi söyledi. Bir sevk, bir broşür ve ilk ultrasondan beri içimde olan aynı sessiz hisle ayrıldım: bana yalnızca tek tür bir gözün baktığı hissiyle.

Önce bilmeniz gereken iki şey

Birincisi, normal bir tiroid paneli nodülün zararsız olduğu anlamına gelmez — ama aynı zamanda şu anda tehlikede olduğunuz anlamına da gelmez. Tiroid fonksiyon testleri tiroidinizin nasıl çalıştığını ölçer. Biyopsi ise tiroid dokunuzun ne olduğunu değerlendirir. Bunlar iki farklı sorudur. Tiroid nodüllerinin ezici çoğunluğu — çoğu tahmine göre yüzde 90 ila 95'i — iyi huyludur ve nodülü olan çoğu insan herhangi bir soruna yol açmadan tüm hayatını yaşar. Normal bir TSH aslında aşırı çalışan (ve dolayısıyla neredeyse her zaman iyi huylu) nodülleri daha az olası kılar; bazı kılavuzların buna dikkat etmesinin nedeni budur. Ancak bu, bir malignite olasılığını dışlamaz; bu yüzden ultrason özellikleri ve bazı durumlarda biyopsi devreye girer.

İkincisi, bazı insanlar tam tablolarına birden fazla açıdan bakıldığında — sadece organa değil, tüm kişiye — durumlarının daha net ve daha yönetilebilir hale geldiğini görür. Bu, belirli bir sonucun vaadi değildir. Bu yalnızca, ne kadar keskin olursa olsun tek bir merceğin kenarları olduğuna dair basit bir gözlemdir.

Başarısız olmadınız. Sadece aynı mercekten görüldünüz

Bunu okuyorsanız, muhtemelen döngüyü çoktan tamamladınız. Bir şişlik fark ettiniz ya da doktorunuz fark etti, ya da tamamen başka bir nedenle yapılan bir taramada tesadüfen ortaya çıktı. Kan verdiniz. Değerler referans aralığında çıktı. Size bir sırayla bunun çok yaygın olduğu, nodüllerin çoğunun iyi huylu olduğu, "bir göz atalım" dedikleri ve sonra — bazen aylar sonra, bazen hemen — ince iğne aspirasyonu (İİA) önerildiği söylendi.

Döngü basit bir yapısal nedenden dolayı plato yapar: her adım, sizin aslında sorduğunuz sorudan daha dar bir soruyu yanıtlar. Kan testi "bez hormonu fazla mı yoksa az mı üretiyor?" sorusunu yanıtlar. Ultrason "bu doku neye benziyor?" sorusunu yanıtlar. Biyopsi "bu belirli hücreler malignite özellikleri gösteriyor mu?" sorusunu yanıtlar. Hiçbiri "bu bende neden büyüdü ve bu durumun tamamı için ne yapmalıyım?" sorusunu yanıtlamaz. Bu soru uzmanlık alanlarının arasına düşer ve bu yüzden çoğu zaman sorulmadan kalır.

Nodüllerin neden oluştuğuna dair ana akım açıklama gerçekten eksiktir; döngünün tatmin edici hissettirmemesinin bir nedeni de budur. En yaygın kabul gören çerçeve, tiroid nodüllerinin tiroid foliküler hücrelerindeki genetik değişiklikler, kronik TSH uyarımı ve çevresel veya beslenmeyle ilgili faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklandığını öne sürer — iyot durumu, radyasyona maruz kalma ve otoimmün tiroid hastalığı (Hashimoto) daha iyi yerleşmiş katkıda bulunan faktörler arasındadır (Haugen ve ark., 2016). Özellikle, normal aralık içindeki TSH bile tiroid dokusu üzerinde trofik (büyümeyi teşvik edici) baskı uygular; bu da "normal" bir TSH'nin soruyu tam olarak kapatmamasının bir nedenidir. Ancak bu çerçeve, nodüllerin nasıl oluştuğunu, neden bu kişide, şimdi bu nodülün oluştuğunu açıkladığından çok daha iyi açıklar. Bu boşluk gerçektir ve bunu fark etmeniz sizin hatanız değildir.

Eksik kapı daha iyi bir test değil. Farklı bir bakış açısıdır

Şunu bir düşünmeye değer: durumunuzun çözülmemiş hissettirmesinin nedeni, daha gelişmiş bir taramaya ihtiyaç duymanız olmayabilir. Nedeni, dört farklı tıp geleneğinin her birinin resmin bir parçasını tutması ve kimsenin bu parçaları sizin için yan yana koymamış olması olabilir.

Modern tıp, tehlikeli olanı dışlamada mükemmeldir. Geleneksel Çin Tıbbı ve Ayurveda ise, kendi tarihsel sözcük dağarcıkları içinde, bir nodülün ortaya çıktığı araziye yönelmiştir — yapısal kalıplar, sindirim işlevi, stres yükü, uyku, dolaşım. Zihin-beden ve stres fizyolojisi düzenleyici ortama bakar: hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseni, otonomik ton, kortizol ritimleri ve kronik stresin bağışıklık ve endokrin davranışını şekillendirme biçimi.

Bunların hiçbiri diğerinin yerini almaz. Ancak bir vaka gerçekten belirsiz olduğunda — ve normal laboratuvar değerleriyle küçük bir nodül gerçekten belirsizdir — ikinci ve üçüncü bir bakış açısının değeri, bunlardan birinin "haklı" çıkması değildir. Değeri, sonunda bir bez yerine bütün bir kişiye bakıyor olmanızdır. Rebirthealth tam da bunun için kurulmuştur: bu sistemlerin her birinden danışmanların aynı vakayı bağımsız olarak incelemesi, ardından birbirlerinin önerilerini hakem değerlendirmesinden geçirmesi, böylece tüm araziyi aynı anda görebilmeniz için.

Dört alan. Her biri size gerçekte nasıl bakar

Modern tıp

Size bakan modern tıp uzmanı, ölçülebilir bir risk profiline sahip bir beze bakar — boyut, sonografik özellikler, zaman içindeki büyüme ve bu belirli nodülün malignite barındırma istatistiksel olasılığı —

izleyeceği yol: seri ultrasonda nodül boyutu ve büyüme seyri; sonografik risk özellikleri (hipoekojenite, düzensiz kenarlar, genişliğinden uzun şekil, mikrokalsifikasyonlar, ekstratiroidal uzanım); TSH ve tiroid antikorları; baş veya boyun radyasyonu kişisel öyküsü, tiroid kanseri aile öyküsü ve yutma güçlüğü veya ses değişikliği gibi herhangi bir bası semptomu. Bu faktörler, İTA kılavuzları gibi risk sınıflandırma sistemlerine girer ve bu sistemler İİA'nın önerilip önerilmeyeceğini ve önerilecekse ne zaman yapılacağını belirler.

Uyarlamanın yönü, riski doğru şekilde sınıflandırmak ve orantılı müdahale etmektir — biyopsi veya cerrahi yalnızca tahmini risk bunu haklı çıkardığında, haklı çıkarmadığında ise aktif izlem.

Buradaki kanıt, dört alanın en güçlüsüdür. Amerikan Tiroid Derneği tedavi kılavuzları, onlarca yıllık sonuç verisine dayanır ve yeni kanıtlar biriktikçe düzenli olarak revize edilir (Haugen ve ark., 2016). İİA örneklerinin moleküler test edilmesi, belirsiz sonuçları sınıflandırma yeteneğini daha da geliştirmiştir (Nikiforov ve ark., 2014). Belirtmek gerekir ki bu alanda bile biyopsilerin önemli bir kısmı "belirsiz" veya "tanısal olmayan" olarak sonuçlanır ve bu sonuçların yönetimi gerçekten tartışmalıdır — ki aşağıdaki diğer bakış açılarının yerine geçen değil, tamamlayıcı olarak sunulmasının nedeni tam da budur.

Geleneksel Çin Tıbbı

Size bakan Geleneksel Çin Tıbbı perspektifinden kişi, nodülün görünür bir ifade olduğu bir uyumsuzluk örüntüsüne bakmaktadır —

şunları araştırırlardı: boyundaki herhangi bir duyumun niteliği ve yeri, sindirim durumu (iştah, bağırsak alışkanlıkları, şişkinlik), uyku kalitesi ve rüya örüntüleri, duygusal mizaç ve stresin bedende "yaşadığı" yer, ilgili olduğunda adet öyküsü, dil görünümü ve her bilekte üç pozisyondaki nabız nitelikleri. TCM terimleriyle, tiroid nodülleri (瘿瘤, ying liu) yaygın olarak qi durgunluğu, balgam birikimi ve kan stazı ile ilişkili olarak tartışılır — bu örüntüler yalnızca nodülden değil, tüm sunumdan okunur.

Düzenlemenin yönü, qi'yi hareket ettirmek, balgamı çözmek ve altta yatan yapısal örüntüyü akupunktur, bitkisel formüller, diyet düzenlemesi ve yaşam ritmi yoluyla ele almaktır — amaç, büyümeyi ortadan kaldırmak yerine araziyi değiştirmektir.

Kanıt tabanı küçük ve çoğunlukla gözlemseldir. Tiroid nodülleri için akupunktur üzerine 2019 tarihli bir sistematik derleme, yalnızca birkaç düşük kaliteli çalışma bulmuş, nodül hacminde bir miktar azalma olasılığına işaret etmekle birlikte sonuç çıkarmak için yeterli titizlikte olmadığı görülmüştür (Cheng ve ark., 2019). Bireysel bitkisel çalışmalar mevcuttur, ancak çoğu küçük, körlenmemiş ve tek bir gelenek içinde yürütülmüştür. TCM'nin, biyopsi kriterlerini karşılayan bir nodülün uygun değerlendirmesinin yerine asla kullanılmaması gerektiği belirtilmelidir — rolü, eğer varsa, destekleyici ve arazi odaklıdır, tanısal değildir.

Ayurveda

Size bakan Ayurveda perspektifinden kişi, yapınıza (prakriti) ve mevcut dengesizliğinize (vikriti) bakmaktadır; nodül, bozulmuş kapha ve meda dhatu'nun bir tezahürü olarak anlaşılır —

şunları araştırırlardı: uzun vadeli sindirim gücünüz (agni), iştahınızın doğası ve zamanlaması, uykunuzun ve boşaltımınızın kalitesi, gün boyunca enerji ritimleriniz, duygusal yapınız ve nodülün yaşam olayları, diyet değişiklikleri veya stresörlerle ilişkili olarak nasıl ortaya çıktığının öyküsü. Klasik Ayurveda metinlerinde, galaganda (boynun guatr benzeri şişlikleri) kapha birikimi ile ilişkili olarak tartışılır ve yapısal yeniden dengeleme yoluyla tedavi edilir.

Ayarlamanın yönü, sindirim ateşini yeniden canlandırmak, kapha ve ama'yı (metabolik kalıntı) azaltmak ve diyet, günlük rutin (dinacharya), bitkisel destek ve uygun olduğunda panchakarma yoluyla vücudun kendi düzenleyici zekâsını desteklemektir — yine nodülün kendisinden ziyade zemine yöneliktir.

Kanıtlar geleneksel ve gözlemseldir; az sayıda modern pilot çalışma mevcuttur. Tiroid desteği için kullanılan bazı Ayurvedik bitkiler (örneğin, withania somnifera) subklinik hipotiroidizm için küçük denemelerde incelenmiş olup mütevazı ve ön sonuçlar vermiştir (Sharma ve ark., 2018). Bu çalışmaların küçük, çoğu zaman sektörle bağlantılı ve nodüllere özgü olmadığı — ve Ayurvedik bitkisel formüllerin tiroid ilaçları ve diğer ilaçlarla etkileşime girebileceği, bu nedenle hekiminizle koordinasyonun elzem olduğu belirtilmelidir.

Zihin-beden / Stres fizyolojisi

Size bakan zihin-beden ve stres fizyolojisi perspektifinden kişi, tiroidinizin faaliyet gösterdiği düzenleyici ortama bakıyor — hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseni, otonom denge ve kronik stresin kümülatif yükü —

şunları araştırırdı: stres geçmişiniz ve mevcut yükünüz, uyku mimarisi, kalp hızı değişkenliği veya otonom tonusun diğer belirteçleri, gerektiğinde kortizol ritmi, anksiyete veya depresif belirtilerin varlığı ve stres dönemleri ile semptom alevlenmeleri arasındaki ilişki. Tiroid stres fizyolojisine son derece duyarlıdır: kortizol ve sempatik sinir sistemi TSH salgılanmasını, tiroid hormonu dönüşümünü ve bağışıklık aktivitesini modüle eder ve kronik stres, kötüleşen otoimmün tiroid hastalığıyla ilişkilidir.

Ayarlamanın yönü, uyku, tempolu nefes alma veya vagal uygulamalar, yapılandırılmış gevşeme, bilişsel-davranışçı yaklaşımlar ve uygun olduğunda profesyonel ruh sağlığı desteği yoluyla allostatik yükü azaltmak ve düzenleyici esnekliği yeniden sağlamaktır.

Kanıtlar gerçek ancak dolaylıdır. Kronik stres ve yüksek kortizolün tiroid ekseni işlevinin iyi bilinen modülatörleri olduğu kanıtlanmıştır (Chrousos, 2009) ve zihin-beden müdahaleleri çok sayıda denemede stresle ilişkili durumlar için fayda göstermiştir. Hiçbir zihin-beden müdahalesinin tiroid nodüllerini küçülttüğü veya iyileştirdiği gösterilmemiştir ve bu perspektif, nodülün kendisi için bir tedavi olarak değil, zeminin bir düzenleyicisi olarak sunulmaktadır.

Dört çift göz. Dört farklı soru. Dört farklı sözcük dağarcığı.

Endokrinolog doku tehlikeli mi diye sorar. TCM uygulayıcısı bunu hangi paternin ürettiğini sorar. Ayurveda hekimi hangi dengesizliğin buna izin verdiğini sorar. Stres fizyoloğu bunu şekillendiren düzenleyici yükün ne olduğunu sorar.

Hiç kimse size aynı anda bu dört gözle bakmadı — ve açılmamış bu kapı, size henüz bakmamış olan kapı olabilir.

Bir bakışta dört sistem

Boyut	Modern Tıp	Geleneksel Çin Tıbbı	Ayurveda	Zihin-Beden / Stres Fizyolojisi
Neye bakarlar	Nodül boyutu, sonografik özellikler, büyüme, TSH, risk öyküsü	Yapısal patern: qi, balgam, kan durgunluğu; dil ve nabız	Prakriti ve vikriti; sindirim, kapha/ama birikimi	HPA-tiroid ekseni, otonom tonus, uyku, stres yükü
Temel soru	Bu nodül malign mi yoksa malign hale gelme olasılığı var mı?	Bu uyumsuzluğu hangi patern üretti?	Bunun ortaya çıkmasına hangi dengesizlik izin verdi?	Tiroid fonksiyonunu şekillendiren düzenleyici yük nedir?
Ayar yönü	Risk sınıflandırması; endike olduğunda biyopsi veya cerrahi	Qi'yi hareket ettir, balgamı çöz, patern dengesini geri kazan	Agni'yi geri kazan, kapha ve ama'yı azalt	Allostatik yükü azalt, düzenleyici esnekliği geri kazan
Kanıt düzeyi	Güçlü (büyük çalışmalar, kılavuzlar)	Küçük, düşük kaliteli çalışmalar; geleneksel kullanım	Geleneksel ve gözlemsel; küçük pilot çalışmalar	Dolaylı ancak iyi yerleşmiş stres fizyolojisi
En iyi şu şekilde	Birincil tanısal ve girişimsel çerçeve	Destekleyici, zemine yönelik tamamlayıcı	Destekleyici, yapısal tamamlayıcı	Destekleyici, düzenleyici tamamlayıcı

Önemli: Bu makaledeki her şey, hâlihazırda aldığınız bakımı tamamlamaya yöneliktir — onun yerini almaya değil. Size biyopsi yaptırmanız önerildiyse, burada okuduklarınıza dayanarak iptal etmeyin veya ertelemeyin. Reçete eden doktorunuzla konuşmadan tiroid ilacı dahil hiçbir ilacı bırakmayın veya değiştirmeyin.

Sıkça Sorulan Sorular

Tiroid kan testlerim normalse neden biyopsi öneriliyor?

Çünkü kan testleri ve biyopsiler farklı sorulara yanıt verir. Tiroid fonksiyon testleri hormon üretimini ölçer — bezin ne kadar iyi çalıştığını. Bir biyopsi ise hücrelerin kendisini inceler — dokunun ne olduğunu. Bir nodül hormonal olarak sessiz olabilir (normal laboratuvar değerleri) ancak yine de değerlendirilmesi gereken hücreler içerebilir. Nodüllerin yaklaşık yüzde 90 ila 95'i iyi huyludur ve çoğu biyopsi bunu doğrular, ancak bu test tam da normal laboratuvar değerlerinin maligniteyi dışlayamaması nedeniyle mevcuttur.

Şimdi biyopsi yaptırmak yerine güvenle altı ay bekleyip yeniden tarama yapabilir miyim?

Bazen evet, bazen hayır — ve yanıt laboratuvar değerlerinize değil, nodülün boyutuna ve ultrason özelliklerine bağlıdır. Kılavuzlar bazı düşük riskli nodüller için aktif izlemi, diğerleri için biyopsiyi önermektedir. Bu, kendi ultrason raporunuzu görebilen endokrinoloğunuzla birlikte alınacak bir karardır. Emin değilseniz, "nodülümün hangi özelliği onu biyopsi kategorisine sokuyor?" diye sormak yerinde ve faydalı bir sorudur.

Biyopsim belirsiz veya tanısal olmayan sonuç verirse ne olur?

Bu, vakaların önemli bir azınlığında görülür ve gerçekten sinir bozucudur. Seçenekler genellikle tekrarlanan İİA (ince iğne aspirasyonu), riski netleştirmek için örnekte moleküler test, veya tanısal cerrahiyi içerir — her birinin kendi ödünleşimleri vardır. Belirsiz bir sonuç kanser tanısı değildir. Bu, hücrelerin güvenle sınıflandırılamadığının bir ifadesidir ve sonraki adım, sizin ve doktorunuzun ne kadar belirsizlikle yaşamaya istekli olduğunuz hakkında bir konuşmadır.

Stres tiroid nodüllerine neden olur mu?

Stres, örneğin radyasyon maruziyetinin yaptığı gibi doğrudan nodüllere neden olmaz. Ancak kronik stres, hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninin ve bağışıklık aktivitesinin iyi belgelenmiş bir düzenleyicisidir ve kötüleşen otoimmün tiroid hastalığı ile ilişkilidir. Stresi doğrudan bir neden olarak değil, zeminin bir faktörü olarak ele almak makuldür — nodülü değerlendirmenin yerine değil, kendi başına ele alınmaya değerdir.

TCM veya Ayurveda bir tiroid nodülünü küçültebilir mi?

Bazı küçük çalışmalar ve geleneksel metinler, yapısal tedavinin bazı kişilerde nodül boyutunu veya semptomlarını etkileyebileceğini öne sürmektedir, ancak kanıtlar ön niteliktedir, genellikle düşük kalitededir ve güvenmek için yeterli değildir. Her iki gelenek de uygun konvansiyonel değerlendirmenin yerine kullanılmamalıdır. Herhangi birini sürdürürseniz, tıbbi tetkiklerinizin yerine değil, onlarla birlikte yapın ve aldığınız tüm ilaçlar ve takviyeler hakkında her iki uygulayıcıya da bilgi verin.

Tiroid nodülüm varsa ameliyat olmam gerekir mi?

Tiroid nodülü olan çoğu kişi hiçbir zaman ameliyata ihtiyaç duymaz. Ameliyat genellikle kötü huylu veya yüksek düzeyde şüpheli nodüller, bası semptomlarına neden olacak kadar büyük olanlar veya zaman içinde belirgin şekilde büyüyenler için saklanır. Ameliyat önerilirse, öneriyi tetikleyen spesifik bulgunun ne olduğunu ve sizin durumunuzda takibin makul bir alternatif olup olmadığını sormaya değer.

Karar verirken şu anda yapabileceğim bir şey var mı?

Evet. Gerçek ultrason raporunuzu alın ve nodülün tanımını okuyun. Bir sonraki randevunuzdan önce en önemli üç sorunuzu yazın. İyot alımınızın ne eksik ne de fazla olduğundan emin olun. Nodülün ne olduğu ne olursa olsun tüm endokrin sistemini destekleyen uyku ve stres düzenlemesine öncelik verin. Ve durumunuzun birden fazla bakış açısıyla incelenmesini sağlamayı düşünün, böylece tüm resmi görebilirsiniz.

Bundan sonra ne yapmalı

Bunu ciddiye almak ile daha geniş bir bakış açısı istemek arasında seçim yapmak zorunda değilsiniz — ikisini de yapabilirsiniz.

1. Tam kaydınızı elinize alın. Yazılı ultrason raporunu ve tiroid paneli sonuçlarınızı isteyin. Nodülün boyutunu, yapısını, ekojenitesini, kenarlarını ve varsa kalsifikasyonları okuyun. Bu ayrıntıları bilmek, bundan sonra yapacağınız her konuşmanın kalitesini değiştirecektir.

2. Endokrinoloğunuza belirli bir soru sorun. "Buna ihtiyacım var mı?" değil, "Nodülümün hangi özelliği onu biyopsi önerilen kategoriye yerleştiriyor ve bekleseydik ne değişirdi?" İyi bir klinisyen bu soruyu memnuniyetle karşılayacaktır.

3. Spesifik durumunuza birden fazla gözün bakmasını sağlayın. Durumunuzu Rebirthealth üzerinde paylaşın ve modern tıp, TCM, Ayurveda ve zihin-beden fizyolojisi danışmanlarının bunu bağımsız olarak incelemesini — ardından birbirlerini hakem değerlendirmesinden geçirmesini — sağlayın, böylece durumunuzu tek bir bez yerine bir bütün olarak görebilirsiniz.

Önemli: Bu makale, anlayışınızı genişletmeyi ve daha iyi sorular sormanıza yardımcı olmayı amaçlamaktadır. Profesyonel tıbbi bakımın yerini tutmaz. Biyopsi yaptırmanız önerildiyse, lütfen o randevuya gidin veya bakımınızda değişiklik yapmadan önce endişelerinizi doğrudan doktorunuzla görüşün.

Kaynaklar

1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al., 2016. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid.

2. Nikiforov YE, Carty SE, Chiosea SI, et al., 2014. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer.

3. Cheng Z, Zhang Y, Liu Y, et al., 2019. Acupuncture for thyroid nodules: a systematic review and meta-analysis. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.

4. Sharma AK, Basu I, Singh S, 2018. Efficacy and safety of Ashwagandha root extract in subclinical hypothyroid patients: a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Journal of Alternative and Complementary Medicine.

5. Chrousos GP, 2009. Stress and disorders of the stress system. Nature Reviews Endocrinology.