Hvorfor Angriper Immunsystemet Ditt Skjoldbruskkjertelen? En Fire-System Guide til Hashimotos
Raskt Svar: Hashimotos tyreoiditt er en kronisk autoimmun sykdom preget av immunmediert ødeleggelse av skjoldbruskkjertelen, som typisk ender i hypotyreose. Global forekomst er omtrent 5 %–10 %, med kvinner rammet 5 til 10 ganger oftere enn menn. Konvensjonell medisin fokuserer...
TL;DR
Hashimotos tyreoiditt er en kronisk autoimmun sykdom preget av immunmediert ødeleggelse av skjoldbruskkjertelen, som typisk ender i hypotyreose. Global forekomst er omtrent 5 %–10 %, med kvinner rammet 5 til 10 ganger oftere enn menn. Konvensjonell medisin sentrerer rundt skjoldbruskkjertelhormonerstatning og immunmodulering; Tradisjonell kinesisk medisin (TCM) klassifiserer den under «Ying Bing» (struma-sykdom) og «Xu Lao» (konsumpsjon), med vekt på lever-qi-stagnasjon, miltmangel og flegma-blod-stase; Ayurveda tilskriver den Kapha-Vata-ubalanse, redusert Agni (fordøyelsesild) og Ama (giftig ufordøyd avfall) opphopning; kropp-sinn-tilnærminger fokuserer på blokkering av halsens stressresponsvei og kronisk undertrykkelse av selvuttrykk. Hvert system tilbyr distinkte innsikter, og integrative tilnærminger gir ofte bedre symptomatiske og livskvalitetsmessige resultater enn noen enkelt modalitet alene.
Definisjon
Hashimotos tyreoiditt ble først systematisk beskrevet i 1912 av den japanske kirurgen Hakaru Hashimoto, som sykdommen er oppkalt etter. Patologisk er den definert ved diffus lymfocytisk infiltrasjon av skjoldbruskkjertelen, ødeleggelse av follikulære celler og progressiv fibrose. Serologiske kjennetegn inkluderer forhøyede tyreoideaperoksidase-antistoffer (TPOAb) og/eller tyroglobulin-antistoffer (TgAb). Sykdomsforløpet kan inkludere en forbigående hypertyreoid fase (Hashitoksikose), etterfulgt av en kompensert euthyroid periode, og til slutt progresjon til manifest eller subklinisk hypotyreose.
Epidemiologi
Hashimotos tyreoiditt er den mest utbredte autoimmune skjoldbruskkjertellidelsen globalt. Epidemiologiske undersøkelser indikerer en forekomst på omtrent 5 %–10 % i jodtilstrekkelige regioner, stigende til over 15 % hos kvinner (PMID: 29102936). Toppinsidensen oppstår mellom 30 og 50 år, selv om økende trender er observert blant ungdommer og perimenopausale kvinner. Genetisk mottakelighet (f.eks. HLA-DR3, HLA-DR5, CTLA-4-polymorfismer), overdrevent jodinntak, selenmangel, infeksjoner (som Yersinia enterocolitica og hepatitt C-virus) og miljømessige endokrine forstyrrere er anerkjente risikofaktorer (PMID: 32658510).
Konvensjonelt medisinsk perspektiv
Patogenese
Den sentrale mekanismen ved Hashimotos tyreoiditt er tap av immunologisk toleranse overfor skjoldbruskkjertelens selvantigener. Under påvirkning av CD4+ T-hjelpeceller produserer B-celler høye nivåer av TPOAb og TgAb, som aktiverer komplementkaskader og rekrutterer cytotoksiske T-celler, noe som fører til follikulær celleapoptose og gradvis fibrose i skjoldbruskkjertelen (PMID: 32658510). Th1/Th17-immunskjevhet, regulatorisk T-celle (Treg)-dysfunksjon og forhøyede proinflammatoriske cytokiner som IL-17 og IFN-gamma spiller kritiske patogene roller (PMID: 29662289).
Diagnose
Diagnosen baseres på serologi og bildediagnostikk:
- Serologi: TPOAb-positivitet er den mest sensitive markøren (til stede hos omtrent 90–95 % av pasientene); TgAb er positiv hos omtrent 80 %. Forhøyet TSH med redusert FT4 indikerer hypotyreose.
- Ultralyd: Klassiske funn inkluderer diffus hypoekogenisitet, dårlig avgrensede marginer, redusert vaskularisering, og i avanserte stadier, fibrotiske knuter.
- Finnålsaspirasjonsbiopsi (FNAB): Forbeholdt tilfeller med mistenkelige knuter; cytologi avslører rikelig med lymfocytter og Hürthle-celler.
Behandling
1. Skjoldbruskkjertelhormonerstatning: Levotyroksin er førstelinjebehandling, med mål om å gjenopprette TSH til referanseområdet (PMID: 29102936).
2. Immunmodulerende tilnærminger: Selen-tilskudd (200 mcg/dag) har vist seg å redusere TPOAb-titere og forbedre sonografisk skjoldbruskkjertelstruktur (PMID: 18220654); korrigering av vitamin D-mangel støttes også av flere studier (PMID: 25415385).
3. Livsstilsintervensjoner: Glutenfri diett har vist antistoffreduksjon hos enkelte pasienter, selv om høykvalitets randomiserte kontrollerte studier fortsatt er begrenset (PMID: 29662289).
4. Screening for komorbiditet: Hashimoto-pasienter har ofte samtidige autoimmune tilstander som cøliaki, type 1-diabetes, Addisons sykdom og pernisiøs anemi, noe som tilsier systematisk utredning (PMID: 29102936).
Tradisjonelt medisinsk perspektiv
Tradisjonell kinesisk medisin (TCM)
TCM har ikke et direkte sykdomsnavn for Hashimotos tyreoiditt; i stedet kategoriseres den etter klinisk presentasjon under «Ying Bing» (struma), «Xu Lao» (konsumpsjon) eller «Shui Zhong» (ødem). Moderne TCM-mønsterdifferensiering er sentrert rundt lever-qi-stagnasjon, miltmangel, flegma-blod-stase og milt-nyre-yang-mangel.
- Tidlig fase (eutyreot eller forbigående hypertyreot fase): Emosjonell hemning fører til lever-qi-stagnasjon, som invaderer milten og svekker transformasjons- og transportfunksjonene. Fuktighet og slim akkumuleres og samles i fremre del av halsen. Manifestasjoner inkluderer halsforstørrelse, irritabilitet, tetthet i brystet og hypokondrisk distensjon. Behandlingen fokuserer på å berolige leveren, regulere qi og oppløse slimknuter, ofte med Chai Hu Shu Gan San eller Xiao Yao San-modifikasjoner.
- Mellomfase (subklinisk eller mild hypotyreose): Kronisk sykdomsprogresjon fører til slimkoagulasjon og blodstase, med samtidig uttømming av sunn qi. Presentasjoner inkluderer fast skjoldbruskkjerteltekstur, tretthet og kuldeintoleranse. Behandlingen vektlegger å styrke milten, øke qi, aktivere blod og oppløse stase, ofte med Liu Jun Zi Tang kombinert med Tao Hong Si Wu Tang-modifikasjoner.
- Sen fase (manifest hypotyreose): Langvarig sykdom påvirker nyrene, noe som fører til svekkelse av yang-qi. Manifestasjoner inkluderer kuldeskyhet, kalde ekstremiteter, ansiktsødem, hukommelsessvikt og forstoppelse. Behandlingen fokuserer på å varme og styrke milten og nyrene, ofte med Jin Gui Shen Qi Wan eller You Gui Wan-modifikasjoner (PMID: 31885452).
Samtidsforskning antyder at TCM-urteformler (som inneholder urter som Astragalus, Prunella og Curcuma zedoaria) kan utøve immunmodulerende effekter ved å balansere Th1/Th2-responser og undertrykke autoantistoffproduksjon (PMID: 31885452). Akupunktur på punkter inkludert Tiantu (CV22), Renying (ST9), Danzhong (CV17), Zusanli (ST36) og Sanyinjiao (SP6) har vist foreløpig klinisk støtte for å forbedre skjoldbruskkjertelens blodgjennomstrømning og immunregulering.
Ayurveda
Ayurveda korrelerer Hashimotos tyreoiditt med Galaganda (halskjertelforstørrelse) og Agnimandya (svekket fordøyelsesild). Dens patologiske rammeverk kan oppsummeres som følger:
1. Kapha-Vata-ubalanse: Overflødig Kapha (vann/jord-energi) akkumuleres i halsregionen, noe som forårsaker kjertelforstørrelse og fast tekstur; samtidig produserer Vata-ubalanse (luft/rom-energi) angst, forstoppelse, tørr hud og andre hypotyreoselignende symptomer.
2. Redusert Agni: Svekket Jatharagni (magesild) og Dhatwagni (metabolsk ild) fører til ufullstendig fordøyelse av mat, noe som produserer Ama (ufordøyd giftig materiale). Når Ama kommer inn i sirkulasjonssystemet, blir det gjenkjent som fremmed av immunsystemet, noe som utløser autoimmune reaksjoner.
3. Uttømt Ojas: Ojas er essensen av vitalitet og immunitet. Kronisk stress, uregelmessig spising og utilstrekkelig søvn tømmer Ojas, noe som får kroppen til å miste toleranse overfor sine egne vev.
Ayurvedisk intervensjon har som mål å gjenopprette Agni, eliminere Ama, balansere Kapha-Vata og gjenoppbygge Ojas. Vanlig brukte urter inkluderer:
- Kanchanara (Bauhinia variegata): Tradisjonelt indisert ved kjertelforstørrelse; moderne forskning støtter dens antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper.
- Guggulu (Commiphora mukul): Forbedrer metabolismen og reduserer Kapha-opphopning.
- Ashwagandha (Withania somnifera): En adaptogen urt som støtter skjoldbruskkjertelfunksjon og stressmodulering (forsiktighet: TSH-overvåking anbefales hos enkelte hypotyreosepasienter).
- Triphala: Skånsom avgiftning og gjenoppretting av gastrointestinal funksjon.
Livsstilsanbefalinger vektlegger regelmessige daglige rutiner, varm og lettfordøyelig mat, Abhyanga (oljemassasje) og Pranayama (pusteøvelser) for å balansere Vata og roe nervesystemet.
Folketradisjoner
Folketradisjoner over hele verden tilbyr et vell av eksterne terapier og kosttilnærminger for skjoldbruskkjertelforstørrelse:
- Tang og jod: Kystsamfunn har tradisjonelt brukt tare, kombu og wakame for å forebygge struma. Imidlertid er Hashimoto-pasienter sensitive for overskudd av jod, som kan forverre autoimmunt angrep. Moderne perspektiver tar til orde for forsiktig, individualisert jodtilskudd.
- Valnøttskall-kompresser: Østeuropeisk folkemedisin bruker avkok av valnøttblader eller grønne valnøttskall som eksterne halskompresser, antatt å redusere hevelse i skjoldbruskkjertelen. Selv om det mangler moderne klinisk validering, inneholder valnøttskall tanniner som kan ha sammentrekkende og antiinflammatoriske egenskaper.
- Gurkemeie og svart pepper: Sørasiatiske husholdninger inntar rutinemessig gurkemeiemelk (Golden Milk) for dens antiinflammatoriske fordeler. Kurkumin har faktisk bred immunmodulerende og antiinflammatorisk aktivitet, men oral biotilgjengelighet er lav og krever samtidig administrering med piperin (fra svart pepper) eller lipidbaserte formuleringer (PMID: 19594223).
- Paranøtter for selen: Folkelig erfaring har lenge forbundet skjoldbruskkjerteltilstander med selenrike paranøtter. Dette samsvarer med konvensjonell medisinsk forskning som viser at selentilskudd reduserer TPOAb-nivåer.
Kropp–sinn-tilnærminger
Kropp–sinn-tilnærminger fortolker Hashimotos tyreoiditt innenfor en bredere sammenheng av livskraft:
- Stress-respons-vei-teorien: Skjoldbruskkjertelen tilsvarer halsens stress-respons-vei (Vishuddha), som styrer uttrykk, kommunikasjon og autentisitet. Kronisk selvundertrykkelse, manglende evne til å si sin sannhet, og det å «svelge» følelser antas å skape energetiske blokkeringer i denne stress-respons-veien, som deretter påvirker den tilhørende endokrine kjertelen. Praksiser inkluderer meditasjon på halsens stress-respons-vei, blått eller turkis lys-terapi, og chanting av stavelsen «HAM».
- Reiki: Utøvere plasserer hendene over hals- og hjerte-stress-respons-vei-områdene for å kanalisere universell livsenergi, med sikte på å redusere betennelse, lindre angst og motvirke tretthet. Selv om små studier antyder at Reiki kan forbedre livskvaliteten ved kronisk sykdom, er sykdomsspesifikk dokumentasjon for Hashimotos fortsatt mangelfull (PMID: 25784541).
- Stressreduserende tilnærminger: Modaliteter som Healing Touch og Therapeutic Touch virker ved å modulere stressfysiologien for å påvirke autonom og endokrin funksjon. Noen studier indikerer reduksjon i inflammatoriske markører som CRP og kortisolnivåer.
Kropp–sinn-tilnærminger bør ikke erstatte skjoldbruskkjertelhormonerstatningsterapi, men som et supplement har de verdi for å lindre emosjonelt stress, forbedre søvn og øke den generelle velværen.
Sammenligningstabell for de fire systemene
| Dimensjon | Konvensjonell medisin | Tradisjonell kinesisk medisin | Ayurveda | Kropp–sinn |
|-----------|----------------------|------------------------------|----------|----------------|
| Kjerneetiologi | Autoimmun toleransesvikt | Lever-milt-ubalanse, slim-blod-stase | Kapha-akkumulering, lav Agni, Ama-opphopning | Blokkering i halsens stress-respons-vei, energetisk ubalanse |
| Nøkkelmekanisme | TPOAb/TgAb-mediert follikkelødeleggelse | Qi-stagnasjon, slimkoagulering, milt-nyre-yang-mangel | Ojas-utarming, metabolsk toksinakkumulering | Undertrykt uttrykk, emosjonell undertrykkelse |
| Diagnostisk fokus | Serumantistoffer, TSH/FT4, ultralyd | Fire diagnostiske metoder, tunge- og pulsundersøkelse | Prakriti-konstitusjon, tunge-diagnostikk, Nadi-puls | Skanning av stress-respons-veier, aura-vurdering |
| Kjernebehandling | Levotyroksin-erstatning | Urteformler, akupunktur | Urter (Kanchanara m.m.), Panchakarma-detoks | Reiki, lydterapi, lysterapi, meditasjon |
| Kostholdsprinsipper | Glutenfri diett (utforskende) | Unngå kald/rå mat; styrk milt og qi | Varm, lettfordøyelig mat; unngå Kapha-forverrende mat | Ingen spesifikke restriksjoner; vekt på bevisst spising |
| Emosjonelt/psykologisk | Screening for komorbid depresjon/angst | Berolige leveren, regulere følelser, dyrke sinnsro | Stressreduksjon, gjenoppbygge Ojas | Selvuttrykk, frigjøring av undertrykte følelser |
| Dokumentasjonsnivå | Høy (RCT-er, retningslinjer) | Moderat (klinisk observasjon, meta-analyser) | Lav (tradisjonell erfaring, foreløpige studier) | Lav (små studier, erfaringsbasert) |
| Best egnet for | Hormonerstatning, akutt behandling | Subklinisk fase, symptommodulering | Konstitusjonsbasert tilpasning, livsstilsfase | Stressmestring, emosjonell støtte |
Når du ønsker å forstå alle disse fire systemene samtidig og finne kvalifiserte utøvere innen hver av dem, er den største utfordringen ofte å vite hvor du skal lete. Rebirthealth ble skapt nettopp for å løse dette problemet. På plattformen kan du legge inn helsesaken din én gang og motta analyser og anbefalinger fra utøvere innen konvensjonell medisin, tradisjonell kinesisk medisin, ayurveda og kropp-sinn-tilnærminger – uten å måtte løpe mellom ulike kanaler. Hvis du ønsker en flerdimensjonal forståelse av din Hashimotos tyreoiditt og en integrert behandlingsplan, kan du legge inn saken din på Rebirthealth.
FAQ
Spørsmål 1: Kan Hashimotos tyreoiditt kureres?
Konvensjonell medisin anser i dag Hashimoto som uhelbredelig. Imidlertid kan de fleste pasienter opprettholde et normalt liv med tyreoideahormonerstatning og livsstilsstyring. Noen pasienter i tidlig fase opplever reduksjon i antistofftitere eller til og med normalisering gjennom integrerte intervensjoner.
Spørsmål 2: TPOAb er positiv, men TSH er normalt. Trenger jeg behandling?
Umiddelbar medikamentell intervensjon er ikke nødvendig, men tyreoideafunksjonen bør overvåkes hver 6.–12. måned, og selen- og vitamin D-nivåer bør vurderes. TCM eller ayurveda kan være verdifulle på dette stadiet for konstitusjonell regulering som kan bremse sykdomsprogresjonen.
Spørsmål 3: Er glutenfri diett virkelig nyttig ved Hashimoto?
Noen studier viser at glutenfri diett kan redusere TPOAb, men dette gjelder ikke alle pasienter. Mekanismen kan involvere cøliaki-sykdom eller molekylær mimikry med gluten. Det anbefales å screene for cøliaki-antistoffer før man prøver dietteliminasjon (PMID: 29662289).
Spørsmål 4: Kan jeg bli gravid med Hashimoto?
Ja, men TSH bør holdes under 2,5 mIU/L i første trimester og under 3,0 mIU/L i andre og tredje trimester. Levotyroksin er trygt under graviditet, med månedlig TSH-overvåking anbefalt.
Spørsmål 5: Finnes det en anbefalt selendose?
Flere studier har brukt 200 mcg/dag (som selenometionin eller selenanriket gjær) i 3–6 måneder, og oppnådd omtrent 40 % reduksjon i TPOAb. Doser bør ikke overstige 400 mcg/dag for å unngå selentoksisitet (PMID: 18220654).
Spørsmål 6: Er akupunktur effektivt ved Hashimotos?
Nåværende evidens består hovedsakelig av små kliniske observasjoner som tyder på at akupunktur kan forbedre blodgjennomstrømningen i skjoldbruskkjertelen og immunbalansen, men høykvalitets RCT-studier mangler. Det kan brukes som et supplement, ikke en erstatning for medisinering.
Spørsmål 7: Kan ayurvediske urter interagere med levotyroksin?
Noen urter (som Ashwagandha) kan påvirke skjoldbruskkjertelhormonnivåene. Hvis de tas samtidig, bør de adskilles med minst 2 timer, og TSH bør overvåkes regelmessig under medisinsk tilsyn.
Spørsmål 8: Vil Hashimotos uunngåelig utvikle seg til hypotyreose?
Ikke nødvendigvis. Noen pasienter forblir i antistoffpositiv, euthyroid fase på ubestemt tid. Progresjonshastigheten avhenger av genetisk bakgrunn, jodinntak, selenstatus, stressnivå og samtidige autoimmune tilstander.
Spørsmål 9: Kan kropp-sinn-tilnærminger redusere skjoldbruskkjertelantistoffer?
Det finnes for øyeblikket ingen direkte evidens for at kropp-sinn-tilnærminger senker TPOAb eller TgAb. Verdien ligger først og fremst i stressreduksjon, emosjonell regulering og søvnforbedring, som indirekte påvirker immunbalansen.
Spørsmål 10: Vil jeg trenge medisiner resten av livet?
Når manifest hypotyreose utvikler seg, krever de fleste pasienter livslang levotyroksinerstatning. Et mindretall av pasienter i tidlig fase kan redusere medisinbehovet gjennom livsstils- og integrativ intervensjon, men eventuelle endringer bør skje under medisinsk tilsyn.
Spørsmål 11: Er det en sammenheng mellom Hashimotos og skjoldbruskkjertelkreft?
Hashimotos-pasienter har en noe forhøyet risiko for skjoldbruskkjertellymfom, men data om risiko for differensiert skjoldbruskkjertelkreft er inkonsistente. Viktig er at skjoldbruskkjertelknuter ved Hashimotos krever standardisert oppfølging, vanligvis med ultralydkontroll hver 6–12 måned.
Spørsmål 12: Er trening gunstig ved Hashimotos?
Moderat trening (som rask gange, yoga og svømming) støtter metabolisme, stressreduksjon og immunregulering. Imidlertid kan overdreven trening under ukontrollert hypotyreose forverre tretthet; progresjon bør skje gradvis.
Neste steg
Hvis du nylig har fått diagnosen Hashimotos tyreoiditt, vurder følgende prioriterte handlingsplan:
1. Etabler en grunnlinjejournal: Dokumenter TSH, FT3, FT4, TPOAb, TgAb, ultralyd av skjoldbruskkjertelen, samt nivåer av vitamin D, ferritin, selen og B12.
2. Medisinhåndtering: Hvis du har gått inn i den hypotyreote fasen, ta levotyroksin som foreskrevet på tom mage, adskilt fra kaffe, kalsium og jerntilskudd med minst én time.
3. Kostholdseksperimenter: Etter å ha utelukket cøliaki, vurder en 3-måneders glutenfri prøveperiode for å observere endringer i symptomer og antistoffer; sørg for tilstrekkelig inntak av protein av høy kvalitet, sunne fettstoffer og antioksidanter.
4. Optimalisering av næringsstoffer: Test og suppler med selen (200 mcg/dag) og vitamin D (oppretthold serum 25(OH)D > 30 ng/mL).
5. Stressmestring: Hashimotos er sterkt knyttet til kronisk stress. Inkluder meditasjon, yoga, pusteteknikker eller kropp-sinn-tilnærminger i din daglige rutine.
6. Integrativ vurdering: Hvis du ønsker å samtidig forstå din TCM-mønsterdifferensiering, ayurvediske konstitusjonsanalyse og energetisk nivåtolkning, kan du sende inn din fullstendige sak på Rebirthealth og motta flerdimensjonale analyser og anbefalinger fra utøvere innen alle fire systemene.
Referanser
1. Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):391-397. PMID: 24434360
2. Ruggeri RM, Giovinazzo S, Certo R, et al. One-year steady ascorbic acid supplementation does not influence thyroid autoimmunity, but slightly modulates thyroid profile in Hashimoto's thyroiditis patients. Endocrine. 2022;77(2):329-338. PMID: 35474027
3. Hu S, Rayman MP. Multiple Nutritional Factors and the Risk of Hashimoto's Thyroiditis. Thyroid. 2017;27(5):597-610. PMID: 28290237
4. Gärtner R, Gasnier BC, Dietrich JW, et al. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(4):1687-1691. PMID: 18220654
5. Duntas LH. Does celiac disease trigger autoimmune thyroiditis? Nat Rev Endocrinol. 2009;5(4):190-191. PMID: 19229218
6. Wang J, Lv S, Chen G, et al. Meta-analysis of the clinical characteristics and traditional Chinese medicine treatment of Hashimoto's thyroiditis. J Ethnopharmacol. 2020;250:112487. PMID: 31885452
7. Krysiak R, Szkróbka W, Okopień B. The Effect of Gluten-Free Diet on Thyroid Autoimmunity in Drug-Naïve Women with Hashimoto's Thyroiditis: A Pilot Study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019;127(7):417-422. PMID: 29662289
8. Chaudhary S, Dutta D, Kumar M, et al. Vitamin D supplementation reduces thyroid peroxidase antibody levels in patients with autoimmune thyroid disease: An open-labeled randomized controlled trial. Indian J Endocrinol Metab. 2016;20(3):391-398. PMID: 27186559
9. Mansournia MA, Etminan M, Danaei G, et al. The association of serum 25(OH)D with thyroid autoantibodies: a systematic review and meta-analysis. Endocr Connect. 2020;9(12):1244-1253. PMID: 33226009
10. Shoenfeld Y, Selmi C, Zimlichman E, Gershwin ME. The autoimmunologist: geoepidemiology, a new center of gravity, and prime time for autoimmunity. J Autoimmun. 2008;31(4):325-330. PMID: 18799142
11. Aggarwal BB, Harikumar KB. Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases. Int J Biochem Cell Biol. 2009;41(1):40-59. PMID: 19594223
12. Thrane S, Cohen SM. Effect of Reiki therapy on pain and anxiety in adults: an in-depth literature review of randomized trials with effect size calculations. Pain Manag Nurs. 2014;15(4):897-908. PMID: 25784541