Каковы ранние признаки болезни Альцгеймера? Комплексное руководство по четырём системам

Краткий ответ: Болезнь Альцгеймера — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание и ведущая причина деменции в мире. Она характеризуется постепенной потерей памяти, снижением когнитивных функций, а также изменениями в поведении и повседневной активности. Патологическими признаками являются внеклеточные амилоид-бета бляшки и внутриклеточные...

TL;DR

Болезнь Альцгеймера — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание и ведущая причина деменции в мире. Она характеризуется постепенной потерей памяти, снижением когнитивных функций, а также изменениями в поведении и повседневной активности. Патологическими признаками являются внеклеточные амилоид-бета бляшки и внутриклеточные гиперфосфорилированные тау-нейрофибриллярные клубки. Эпидемиологические данные показывают, что распространённость резко возрастает с возрастом, и Китай имеет наибольшее число поражённых лиц в мире. Традиционная медицина в настоящее время не имеет лекарства; лечение сосредоточено на ингибиторах холинэстеразы, антагонистах NMDA-рецепторов, изменении образа жизни и новых антиамилоидных моноклональных антителах. Традиционная китайская медицина классифицирует болезнь Альцгеймера как «деменцию» и «забывчивость», подчёркивая дефицит эссенции почек и застой флегмы и крови. Аюрведа интерпретирует её как дисбаланс Ваты и истощение Оджаса. Народные традиции накопили опыт применения средиземноморской диеты, куркумы, когнитивных тренировок и социальной активности. Подходы, основанные на единстве разума и тела, рассматривают регуляцию стресса, эмоциональную разрядку и интеграцию разума и тела. Эта статья объединяет научно обоснованные перспективы всех четырёх систем для пациентов, семей и лиц, осуществляющих уход.

Определение

Болезнь Альцгеймера (код МКБ-10 G30) — это незаметно начинающееся, медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы и наиболее распространённая форма деменции у пожилых людей, составляющая приблизительно 60–70% всех случаев деменции (Scheltens et al., 2021, PMID: 33667416). Основной клинической особенностью является прогрессирующее нарушение памяти, которое постепенно распространяется на речь, исполнительные функции, зрительно-пространственные способности и личность, в конечном итоге влияя на способность к самостоятельной жизни.

Патологически болезнь Альцгеймера определяется двумя характерными аномалиями: внеклеточными отложениями бета-амилоидного пептида (Aβ), образующими сенильные бляшки, и внутриклеточными агрегатами гиперфосфорилированного белка тау, формирующими нейрофибриллярные клубки (Jack et al., 2018, PMID: 29681250). Кроме того, нейровоспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, потеря синапсов и нарушения нейромедиаторов — особенно затрагивающие холинергическую систему — способствуют прогрессированию заболевания (Long & Holtzman, 2019, PMID: 31543264).

Клинически заболевание обычно подразделяется на доклиническую стадию, стадию легких когнитивных нарушений вследствие болезни Альцгеймера и стадию деменции. Ранние симптомы часто списывают на «нормальное старение», но со временем пациенты начинают повторять вопросы, теряться, демонстрировать нарушение суждений, испытывать перепады настроения и испытывать трудности с повседневной деятельностью.

Эпидемиология

Болезнь Альцгеймера представляет собой одну из величайших проблем общественного здравоохранения XXI века, при этом распространенность экспоненциально возрастает с возрастом.

Глобальное бремя: В 2020 году примерно 55 миллионов человек во всем мире жили с деменцией, и, по прогнозам, к 2050 году это число превысит 139 миллионов; болезнь Альцгеймера составляет большинство случаев (Prince et al., 2015, PMID: 25765654)
Китай: Среди взрослых в возрасте 60 лет и старше в Китае насчитывается примерно 15,07 миллиона человек с деменцией, включая около 9,83 миллиона с болезнью Альцгеймера — это самое большое национальное бремя в мире (Jia et al., 2020, PMID: 32504568)
Возрастное распределение: Распространенность среди людей в возрасте 65 лет и старше составляет примерно 6–8%, возрастая до более чем 30% после 85 лет
Половые различия: Женщины подвержены более высокому риску, чем мужчины, частично из-за большей продолжительности жизни и постменопаузальных гормональных изменений
Генетические факторы: Аллель аполипопротеина E ε4 (APOE ε4) является самым сильным генетическим фактором риска; одна копия увеличивает риск примерно в три раза, тогда как две копии увеличивают риск примерно в 12–15 раз (Kim et al., 2009, PMID: 19679070)
Сопутствующие заболевания: Сахарный диабет 2 типа, гипертония, ожирение, депрессия, нарушения сна и потеря слуха связаны с повышенным риском когнитивного снижения (Crous-Bou et al., 2017, PMID: 29061118)

Болезнь Альцгеймера создает огромное физическое, психологическое и экономическое бремя не только для пациентов, но и для ухаживающих за ними членов семьи. Всемирная организация здравоохранения определила деменцию как глобальный приоритет общественного здравоохранения.

Взгляд традиционной медицины

Этиология и механизмы

Традиционная медицина рассматривает болезнь Альцгеймера как результат генетической предрасположенности, возрастных биологических изменений и факторов окружающей среды, взаимодействующих на протяжении десятилетий. Основные гипотезы включают:

Гипотеза амилоидного каскада: Чрезмерная продукция или нарушение клиренса Aβ42 приводит к образованию олигомеров и бляшек, вызывая нейротоксичность и гиперфосфорилирование тау-белка (Hampel et al., 2021, PMID: 34230527)
Тау-патология: Гиперфосфорилированный тау-белок отсоединяется от микротрубочек и образует нейрофибриллярные клубки, вызывая коллапс цитоскелета и гибель нейронов
Гипотеза нейровоспаления: Аномальная активация микроглии и астроцитов высвобождает провоспалительные цитокины, ускоряющие нейродегенерацию
Сосудистые и метаболические факторы: Снижение мозгового кровотока, нарушение гематоэнцефалического барьера, инсулинорезистентность и митохондриальная дисфункция участвуют в прогрессировании заболевания

Факторы риска

Немодифицируемые: возраст, пол, генетика (APOE ε4, аутосомно-доминантные мутации при раннем начале заболевания)
Модифицируемые: низкая физическая активность, курение, чрезмерное употребление алкоголя, социальная изоляция, низкий уровень образования, черепно-мозговая травма, гипертония в среднем возрасте, ожирение, диабет, депрессия и потеря слуха

Подходы к лечению

В настоящее время лекарства от болезни не существует. Лечение направлено на замедление прогрессирования, контроль симптомов и поддержание качества жизни:

Ингибиторы холинэстеразы: Донепезил, ривастигмин и галантамин при легкой и умеренной стадии заболевания
Антагонист NMDA-рецепторов: Мемантин при умеренной и тяжелой стадии заболевания
Антиамилоидные моноклональные антитела: Адуканумаб, леканемаб и донанемаб выводят амилоидные бляшки и могут замедлить снижение когнитивных функций у пациентов на ранней стадии, но требуют тщательного отбора пациентов и мониторинга побочных эффектов, таких как ARIA (аномалии визуализации, связанные с амилоидом) (van Dyck et al., 2023, PMID: 36488435)
Немедикаментозные вмешательства: Когнитивные тренировки, регулярные физические упражнения, средиземноморская диета, контроль сердечно-сосудистых факторов риска, гигиена сна и социальная активность

Перспектива традиционной медицины

Традиционная китайская медицина (ТКМ)

ТКМ классифицирует болезнь Альцгеймера в рамках таких категорий, как «слабоумие» (痴呆), «забывчивость» (健忘) и «упадок духа». Локализация заболевания понимается как мозг, тесно связанный с почками, сердцем, селезёнкой и печенью. Его патогенез характеризуется недостаточностью корня и избыточностью ветвей:

Дефицит эссенции почек: Почки управляют костями и производят костный мозг; мозг — это море костного мозга. С возрастом эссенция почек истощается, море костного мозга пустеет, и мозг теряет питание — лечение направлено на тонизирование эссенции почек и восполнение ци и крови, с использованием формул Хуань Шао Дань и Ци Фу Инь
Флегма, затуманивающая отверстия: Дисфункция селезёнки производит флегму-сырость, которая заслоняет чистые отверстия — лечение направлено на растворение флегмы и открытие отверстий, с использованием Си Синь Тан и Ди Тань Тан
Застой крови, блокирующий коллатерали: Хроническая болезнь проникает в коллатерали; ци и кровь застаиваются и блокируют мозговые сосуды — лечение направлено на активизацию кровообращения и устранение застоя, с использованием Тун Цяо Хо Сюэ Тан
Огонь сердца и печени, поднимающийся вверх: Эмоциональное сдерживание превращается в огонь и ветер, нарушая дух — лечение направлено на очищение жара, выведение огня и успокоение духа, с использованием Хуан Лянь Цзе Ду Тан или Тянь Ма Гоу Тэн Инь

Распространённые вмешательства включают травяные формулы (такие как Хуан Лянь Цзе Ду Тан и Дан Гуй Шао Яо Сань), акупунктуру в точках, таких как Байхуэй, Шэньцун, Шэньтин, Бэньшэнь и Цзусаньли, массаж и комбинированные когнитивные тренировки. Систематический обзор May и соавт. (2018) показал, что акупунктура может давать когнитивные преимущества в качестве дополнительной терапии при сосудистых когнитивных нарушениях и у некоторых пациентов с болезнью Альцгеймера, хотя всё ещё необходимы рандомизированные контролируемые исследования более высокого качества (PMID: 29748459).

Аюрведа

Аюрведа связывает болезнь Альцгеймера с «Смрити Наша» (потеря памяти) или элементами «Унмада». Основное понимание — дисбаланс доши Вата, особенно нарушение Прана Ваты и Вьяна Ваты, что приводит к истощению Оджас (жизненной нейроиммунной сущности), недоеданию Дхату (тканей) и накоплению Амы (непереваренных токсичных остатков).

Принципы вмешательства включают:

Балансировка Ваты: Мягкие масляные терапии (Абхьянга, Широдхара), теплая питательная пища и регулярный режим дня для успокоения обостренной Ваты
Усиление Оджаса: Расаяна (омолаживающие) травы, такие как Брами (Бакопа Монье), Ашваганда (Withania somnifera), Шанкхпушпи и Джатамамси
Снижение Амы: Корректировка рациона, поддержка пищеварительного огня (Агни) и мягкая детоксикация с помощью отдельных процедур Панчакармы
Саттвический образ жизни: Медитация, йога, пранаяма и духовные практики для стабилизации ума

Современные исследования оценили Брами и Ашваганду. Рандомизированное контролируемое исследование Pase et al. (2012) показало, что экстракт Бакопы Монье улучшил когнитивную обработку, рабочую память и внимание у здоровых пожилых людей через 12 недель (PMID: 23319964). Однако взаимодействие с рецептурными препаратами должно быть рассмотрено квалифицированным специалистом.

Перспектива народной традиции

Народная медицина разных культур накопила значительный практический опыт, связанный с когнитивным здоровьем:

Средиземноморская диета: Модель питания, богатая оливковым маслом, орехами, рыбой, овощами и цельнозерновыми продуктами, связана с более низким риском когнитивного снижения. Исследование PREDIMED, проведенное Estruch et al. (2013), показало, что дополнительное употребление оливкового масла extra-virgin или смеси орехов улучшило когнитивные функции (PMID: 23432189)
Куркума (Curcuma longa): Широко используется в индийской традиции для лечения воспалений и улучшения пищеварения; ее активное соединение куркумин обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Small et al. (2018) сообщили, что биодоступная формула куркумина улучшила память и внимание у здоровых пожилых людей (PMID: 29415846)
Ягоды: Черника и другие ягоды, богатые антоцианами и антиоксидантами, показали потенциальную пользу для памяти в исследованиях на животных и небольших испытаниях на людях
Когнитивная и социальная активность: Чтение, освоение новых навыков, игра на музыкальных инструментах, настольные игры, многоязычие и постоянная социальная вовлеченность считаются поддерживающими когнитивный резерв
Регулярные физические упражнения: Аэробные тренировки и тренировки с сопротивлением способствуют выработке нейротрофического фактора мозга (BDNF) и могут улучшать объем гиппокампа

Ценность народных подходов заключается в их доступности и низкой инвазивности, однако они не должны заменять традиционную медицинскую помощь. Любые травы или добавки следует обсуждать с врачом, чтобы избежать взаимодействий с рецептурными препаратами.

Перспектива подходов «разум-тело»

Подходы «разум-тело» не воздействуют напрямую на патологические белки; вместо этого они сосредоточены на поддержке внутренней среды и энергетического потока, лежащих в основе когнитивной функции:

Стресс и кортизол: Хронический стресс и повышенный уровень кортизола связаны с атрофией гиппокампа и нарушением памяти. Медитация, осознанность и практики релаксации могут снижать стрессовые реакции
Связь разума и тела: Мягкие двигательные практики, такие как йога, тай-чи и цигун, улучшают равновесие, настроение, сон и мозговой кровоток — особенно ценны для пожилых людей
Эмоциональное освобождение: Непереработанное горе, травмы и стресс ухаживающих лиц могут влиять на благополучие как пациентов, так и их семей. Экспрессивные искусства, музыкотерапия и группы поддержки помогают регулировать эмоции
Методы снижения стресса: Рейки, терапевтическое прикосновение и смежные практики направлены на балансировку состояния нервной системы и содействие расслаблению. Научные доказательства остаются ограниченными, хотя некоторые исследования указывают на снижение тревожности и улучшение субъективного благополучия

Lazar et al. (2005) обнаружили, что долгосрочная практика медитации осознанности связана с увеличением толщины коры в областях мозга, участвующих во внимании и сенсорной обработке (PMID: 15728839). Gard et al. (2014) рассмотрели потенциальные нейропротекторные механизмы интервенций осознанности при нейродегенеративных состояниях (PMID: 24616441).

Сравнительная таблица четырёх систем

|-----------|----------------------|------------------------------|----------|--------------------------------|

| Основная причина | Амилоидные бляшки, тау-клубки, нейровоспаление, генетика | Дефицит эссенции почек, флегма-стаз, закупорка отверстий | Дисбаланс Ваты, истощение Оджаса, накопление Амы | Образ жизни, питание, стресс, социальная изоляция |

| Основные факторы риска | Возраст, APOE ε4, сердечно-сосудистые факторы риска | Старение, эмоциональные травмы, хронические заболевания, проникающие в коллатерали | Обострение Ваты у пожилых, слабое пищеварение, накопление токсинов | Малоподвижный образ жизни, одиночество, плохой сон, воспалительная диета |

| Диагностический фокус | Когнитивное тестирование, нейровизуализация, биомаркеры | Осмотр, выслушивание, опрос, пульс/язык, дифференциация паттернов | Оценка дош, пищеварительного огня, типа конституции | Образ жизни, эмоциональное состояние, общая функция |

| Основные вмешательства | Лекарства, когнитивный тренинг, контроль факторов риска | Траволечение, акупунктура, массаж, лечение на основе паттернов | Расаяна-травы, масляная терапия, йога, детоксикация | Диета, физические упражнения, когнитивный тренинг, социальная активность, медитация |

| Сильные стороны | Надёжная доказательная база, чёткое ведение острых состояний | Целостная регуляция, улучшение сопутствующих симптомов | Персонализация по конституции, акцент на омоложении и профилактике | Простота внедрения, низкая стоимость, включение аспекта «разум-тело» |

| Ограничения | Нет излечения, некоторые препараты имеют значительные побочные эффекты | Переменное качество доказательств, ограниченная стандартизация | Возможные взаимодействия трав и лекарств требуют мониторинга | Слабее доказательная база, не может заменить медицинское лечение |

Болезнь Альцгеймера — это сложное, длительное состояние, которое часто перегружает семьи, пытающиеся самостоятельно ориентироваться в множестве систем здравоохранения. Практическая сложность заключается в том, чтобы найти специалистов традиционной медицины, ТКМ, Аюрведы и подходов «разум-тело», которые могли бы работать вместе или хотя бы предоставлять согласованные точки зрения. Rebirthealth была создана именно для решения этой проблемы: она позволяет вам разместить случай в одном месте и получить многомерный анализ и рекомендации от практиков всех четырех систем. Если вы ищете второе мнение или комплексный план ухода для близкого человека, вы можете разместить случай на Rebirthealth.

FAQ

В1: Чем болезнь Альцгеймера отличается от нормального старения?

Нормальное старение может включать случайную забывчивость, которая не мешает повседневной жизни. Болезнь Альцгеймера вызывает прогрессирующую потерю памяти, нарушающую функции, а также дезориентацию, трудности с речью и изменения личности.

В2: Является ли болезнь Альцгеймера наследственной?

Большинство случаев являются спорадическими; APOE ε4 — основной генетический фактор риска. Редкие случаи с ранним началом (до 65 лет) могут быть связаны с аутосомно-доминантными мутациями в генах APP, PSEN1 или PSEN2.

В3: Существует ли лекарство от болезни Альцгеймера?

В настоящее время лекарства нет. Доступные методы лечения направлены на замедление прогрессирования симптомов и улучшение качества жизни. Антиамилоидные моноклональные антитела дают новую надежду пациентам на ранних стадиях, но их польза и безопасность продолжают оцениваться.

В4: Какие тесты используются для диагностики болезни Альцгеймера?

Диагностика обычно включает подробный сбор анамнеза, нейропсихологическое тестирование, анализы крови, визуализацию мозга (МРТ, ПЭТ), а иногда и биомаркеры спинномозговой жидкости.

В5: Эффективна ли акупунктура при болезни Альцгеймера?

Некоторые исследования и клинические наблюдения предполагают, что акупунктура может улучшить когнитивные функции и симптомы настроения, но качественных рандомизированных доказательств остается мало. Лучше всего использовать ее как дополнение под руководством профессионала.

В6: Можно ли принимать аюрведические травы, такие как Брахми и Ашваганда?

Эти травы традиционно используются для улучшения памяти и снятия стресса, и некоторые современные исследования подтверждают их когнитивные преимущества, но они могут взаимодействовать с седативными препаратами, лекарствами для щитовидной железы и другими средствами. Используйте только под наблюдением специалиста.

Вопрос 7: Может ли диета предотвратить или отсрочить болезнь Альцгеймера?

Средиземноморская диета, диета MIND и рационы, богатые антиоксидантами, ассоциируются с более низким риском когнитивного снижения, однако диета является лишь одним из компонентов комплексной стратегии профилактики.

Вопрос 8: Полезны ли физические упражнения для людей с болезнью Альцгеймера?

Регулярные аэробные и силовые тренировки поддерживают сердечно-сосудистое здоровье, настроение, сон и когнитивные функции и рекомендуются в качестве немедикаментозного вмешательства.

Вопрос 9: Как лицам, осуществляющим уход, справляться с эмоциональными и поведенческими изменениями?

Терпение, соблюдение режима, упрощение окружающей обстановки, избегание споров, поиск поддержки семьи и обучение лиц, осуществляющих уход, имеют решающее значение. Психическое здоровье самого ухаживающего также заслуживает внимания.

Вопрос 10: Можно ли предотвратить болезнь Альцгеймера?

Примерно 40% случаев деменции могут быть связаны с модифицируемыми факторами риска (Livingston et al., 2020, PMID: 32738937). Контроль сердечно-сосудистых рисков, поддержание когнитивной активности, регулярные физические упражнения, полноценный сон и социальная вовлеченность могут снизить риск.

Вопрос 11: Каковы ранние симптомы болезни Альцгеймера?

К ранним симптомам относятся потеря памяти на недавние события, повторение вопросов, трудности с выполнением привычных задач, нарушение суждений, проблемы с речью, перекладывание вещей, изменения настроения и социальная изоляция.

Вопрос 12: Полезны ли подходы, основанные на связи разума и тела, и медитация при самом заболевании?

Медитация и практики, направленные на связь разума и тела, не могут обратить вспять патологические изменения, но они могут помочь пациентам и лицам, осуществляющим уход, снизить стресс, улучшить сон и настроение, а также повысить общее качество жизни.

Следующие шаги

Если вы или член вашей семьи столкнулись с болезнью Альцгеймера, следующие шаги могут помочь выстроить четкий путь ухода:

1. Пройдите официальную диагностику: Обратитесь к неврологу или в клинику памяти для когнитивной оценки и необходимых обследований, чтобы подтвердить диагноз и стадию заболевания.

2. Разработайте комплексный план с применением фармакологических и немедикаментозных методов: Используйте одобренные препараты под наблюдением врача, одновременно начиная когнитивные тренировки, физические упражнения, коррекцию питания и управление сном.

3. Оцените сердечно-сосудистые и метаболические риски: Контролируйте гипертонию, диабет, дислипидемию и ожирение — все эти состояния тесно связаны с когнитивным снижением.

4. Рассмотрите традиционную медицину как дополнительную поддержку: Под руководством квалифицированного специалиста по традиционной китайской медицине или аюрведе изучите возможности иглоукалывания, травяных сборов, масляной терапии и коррекции на основе конституции.

5. Поддерживайте здоровье лица, осуществляющего уход: Долгосрочный уход требует больших усилий; ухаживающим следует искать поддержку семьи, услуги временной передышки и психологическое консультирование.

6. Получите межсистемный взгляд: Если вы хотите понять, как традиционная медицина, ТКМ, аюрведа и подходы, основанные на связи разума и тела, рассматривают конкретный случай, вы можете опубликовать случай на Rebirthealth, чтобы получить комплексный анализ и рекомендации от специалистов разных систем.

Список литературы

1. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397(10284):1577-1590. PMID: 33667416

2. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562. PMID: 29681250

3. Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell. 2019;179(2):312-339. PMID: 31543264

4. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia. Alzheimer's Disease International. PMID-associated review: 25765654

5. Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. Lancet Public Health. 2020;5(12):e661-e671. PMID: 32504568

6. Kim J, Basak JM, Holtzman DM. The role of apolipoprotein E in Alzheimer's disease. Neuron. 2009;63(3):287-303. PMID: 19679070

7. Hampel H, Hardy J, Blennow K, et al. The Amyloid-β Pathway in Alzheimer's Disease. Mol Psychiatry. 2021;26(10):5481-5503. PMID: 34230527

8. Crous-Bou M, Minguillón C, Gramunt N, Molinuevo JL. Alzheimer's disease prevention: from risk factors to early intervention. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):71. PMID: 29061118

9. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. PMID: 36488435

10. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. PMID: 32738937

11. Kivipelto M, Mangialasche F, Ngandu T. Lifestyle interventions to prevent cognitive impairment, dementia and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(11):653-666. PMID: 30201317

12. May BH, Feng M, Zhou IW, et al. Herbal medicine for dementia: a systematic review. Phytother Res. 2018;32(10):1923-1939. PMID: 29748459

13. Small GW, Siddarth P, Li Z, et al. Memory and Brain Amyloid and Tau Effects of a Bioavailable Form of Curcumin in Non-Demented Adults: A Double-Blind, Placebo-Controlled 18-Month Trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2018;26(3):266-277. PMID: 29415846

14. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013;368(14):1279-1290. PMID: 23432189

15. Lazar SW, Kerr CE, Wasserman RH, et al. Meditation experience is associated with increased cortical thickness. Neuroreport. 2005;16(17):1893-1897. PMID: 15728839

16. Gard T, Hölzel BK, Lazar SW. The potential effects of meditation on age-related cognitive decline: a systematic review. Ann N Y Acad Sci. 2014;1307:89-103. PMID: 24616441